| 晚期非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%,是目前肿瘤死亡最常见的疾病[1]。对晚期NSCLC(局限期及广泛期)的治疗效果近年来有所提高,但目前处在平台期,如要进一步提高近期及远期疗效,需引入新的药物及治疗方法[2]。现对晚期NSCLC治疗进展予以综述。
1.晚期NSCLC化疗现状
晚期NSCLC的化疗目前多采用铂类加常用新药健择（gemcitabine）,泰素(paclitaxel)或泰素帝(docetaxel)或去甲长春花碱(NVB)为主的联合化疗方案,常用化疗方案为二药联合方案有:PCb(泰素+卡铂)、GC（键择+顺铂）、VC（去长春花碱+顺铂）及GP（健择+泰素）；三药联合方案有：PCBG（泰素+卡铂+健择）、PCbV(泰素+卡铂+去甲长春花碱)及GCV（健择+顺铂+去甲长春花碱）等。现有大标本临床研究显示各方案间毒副反应各异，但疗效相似，耐受性尚好；三药联合与二药联合比较疗效未见增加，但毒性加重。
1. 1常用新药二药联合方案疗效相似，毒性可耐受意大利肺癌组（ILCP）在大标本III期临床研究中，应用二药联合GC及PCb方案与VC方案以对照,随机治疗晚期VSCLC患者612例(205例GC,204例PCb,及203例VC),具体用药为GC方案:健择1 250mg/m2,第1、8d;顺铂75mg/m2,第2d;每21d重复.PCb方案:泰素225mg/m2,第1d;卡铂;卡铂浓度-时间曲线下面积(AUC)6mg/(ml.min),第1d;每28d重复.治疗后的缓解率:GC组30%,PCb组32%,VC组30%.GC及PCb组与VC组间疗效比较无统计学差异,三组总生存率及肿瘤进展时间也无统计学差异,三组中位生存时间分别为9.8、9.9及9.5个月.中性粒细胞减少及恶心呕吐在VC组较重,血小板减少在GC组多见脱发及周围神经毒性在PCb组常见.故认为:常用新药组成的联合化疗方案之间虽毒副反应不同,但疗效无显著差别,NSCLC的化疗目前达到坪台期.Kosmidis等的III期随机临床研究用GP方案(健择1 000mg/m2,第1、8d;泰素200mg/m2,第1d;每3周重复)与PCb方案(泰素200mg/m2,第1d;卡铂AUC为6,第1d;每3周重复)对照治疗509例晚期NSCLC,治疗后GP组和PCb组的中位生存期分别为10.4个月和9.8个月;1年生存率分别为41.7%和41.4%;有效率分别为28.0%(CR2%,PR26%)和35.0%(CR5%,PR30%),两组疗效比较无显著差异(P=0.12);两方案化疗均出现了中度的毒副反应,反应捉类及程度类似.研究结果认为,GP方案与PCb方案治疗晚期NSCLC疗效相似,毒性均可耐受。
1. 2常用新药三药联合与二药联合方案比较疗效相似,但毒性增加在美国MPCRN肿瘤研究网的II期临床研究中,用三药联合方案PCbG及PCbV与二药方案PCb对照治疗321例IIIB~IV期初治的NSCLC患者,各方案用药6个周期,有效或稳定的患者可持续用药至肿瘤进展。随访58个月，全部患者的中位生存时间为8.6个月；1年、2年、3年及年的生存率分别为40%、19%、7%及4%；三组患者治疗后生存率无统计学差异，三组方案用药均具可行性。但严重骨髓抑制及需入院治疗的中性粒细胞缺乏伴发热三药联合方案组更常见。该研究结果显示，与支持疗法或以顺铂为基础的传统化疗方案相比较，泰素/卡铂为基础的方案，除可延长晚期NSCLC患者的中位生存期及1年生存率外，确实可提高2年生存率，但三药联合方案与二药联合方案比较，在提高缓解率及远期疗效方面未显示出优点。故该研究提示：要提高晚期NSCLC化疗效果，需引入新的药物。Laack等的II期临床研究中应用GCV方案(健择1 000mg/m2,第1、8d;顺铂75mg/m2,第2d;去甲长春花碱25mg/m2,第1、8d;每3周重复)治疗31例NSCLC,其中IV期21例,IIIB期10例.总缓解率45%,CR2例,PR12例,7例稳定,10例进展.中位生存时间12.8个月,中位肿瘤进展时间5.1个月。1年生存率52.9%,III期患者的缓解时间较IV期患者长(P=0.05),毒副反应可控制。
2. 晚期NSCLC新的化疗方案设计及机制探索
目前常用新药联合化疗方案与传统化疗方案比较对晚期NSCLC仅能提高有限疗效，尤其对耐药肿瘤亦感棘手。有研究从以下途径探讨了一些新的联合用药模式及其机制，以期进一步提高晚期NSCLC的治疗效果。
2.1 希罗达（capecitabine）与上调肿瘤IP酶的药物联合应用
希罗达因可选择性作用肿瘤组织胸苷磷酸化酶(TP),抑制肿瘤DNA的合成,因而在设计新的合理的联合化疗方案方面引起极大兴趣。临床前及I期临床研究显示，希罗达/泰素联合应用具有协同抗瘤活性及明显的疗效。已有应用希罗达。泰素（或泰素帝），希罗达/奥沙利铂及希罗达/伊立替康等联合方案治疗耐药及转移的实体瘤的I~III期的临床研究。Padma等在其I 期临床研究中，应用希罗达/泰素帝方案治疗16例晚期实体瘤患者，其中包括抗拒化疗的晚期NSCLC、肝细胞癌、抗拒化疗的乳腺癌、膀胱癌及结肠癌等。用药方法为：泰素帝剂量固定在36mg/m2,第1、8、15d;希罗达(m2.d)之间,分2次口服,第5~18d;以上每4周重复.该方案设计原理为:泰素帝用药后,可介导致持续性的TP高表达,在TP上调的最高峰投以希罗达,可增加该联合方案的疗效指明数。16例患者接受了77个周期的用药，最常同的毒副反应是手-足综合症、腹泻、恶心呕吐及乏力。III~IV度的血液学毒性并不常见，无需隹院治疗的严重毒副反应发生。7例患者用药后出现疗效，其中包括有晚期NSCLC；长期稳定的患者中亦包括有抗拒化疗的NSCLC及细支手管肺泡癌。该研究推荐用药剂量为：希罗达1 250mg/(m2.d)(625mg/m2,每日2次口服);泰素帝36mg/(m2.周)。
2.2 泰素/伊立替康(CPT-11)相互作用的药代动力学研究Kasai等为了确定泰素及C PT-11在治疗NSCLC中的最大耐受剂量,在其I期临床研究中同时观察了泰素
对CPT-11及其体内主要活性代谢产物SN-38的药代动力学的影响。给药方法为：泰素,第1d;CPT-11，第1d(用泰素后)及第8、15d;4周为1个周期。泰素及CPT-11的剂量从120mg/m2及40mg/m2逐渐递增.研究者发现先用泰素的第1d CPT-11的AUC较第8d及第15d显著增高（P=0.002）,SN-38在体内的药代动力学。故推荐泰素180mg/m2,CPT-11 50mg/m2为未来II期临床试验的推荐剂量。
2．3 化疗药物与免疫抑制剂的联合应用Kruijtzer等在其II期临床研究中用口服环孢素A(CSA)+泰素治疗曾化疗的26例晚期NSCLC患者.用药方法为:泰素90mg/m2,分2次口服,每周1次;CSA 10mg/kg,每次次服泰素前30min口服.用药后最常见的毒副反应是:III度中性粒细胞减少8例(31%),IV度中性粒细胞减少6例(23%),IV度中性粒细胞减少伴发热3例(12%);II~III度的神经系毒性3例(12%);II度的指明甲改变4例(15%)。23例可评价患者的总缓解率26%，中位肿瘤进展时间3.5个月,中位生存期6个月.药代动力学显示口服泰素平均AUC第1周为(5.0±2.3)/umol/h,第2周为(4.6±2.0)/umil/h。患者之间AUC的变异系数是14.5%。该研究认为口服CSA+泰素方案应用于曾化疗过的晚期NSCLC有效且安全。
2．4 血细胞刺激因子支持下的联合化疗Pectasides等在II期临床研究中,应用G-CSF支持下的DCBI方案:泰素帝20mg/m2,卡铂AUC=2,CPT-11 60mg/m2,三药均静脉滴注,第1、8及15d,第5周重复;G-CSF 15mg/m2,第3~6d及第10~13d,治疗初治的晚期局限及转移的NSCLC患者50例，每用药2个周期评价疗效。CR4例（8%），PR24例（48%），总有效率56%。8例（16%）稳定，14例（28%）进展。中位疾病进展时间9.6个月,1年生产率55%.毒副反应为:III~IV度的贫血及血小板减少发生率分别为18%和22%,III~IV度的中性粒细胞减少13例(26%),粒细胞减少伴发热需人院治疗7例(14%),用泰素帝后出现严重的变态反应退出治疗1例,其他III~IV度的严重反应还有:腹泻14例;恶心呕吐9例;神经系统毒性5例;乏力5例,6例需减少用药剂量.研究结果认为:G-CSF支持下每次周用药的DCBI方案治疗NSCLC,疗效显著,仅有中度的毒副反应.另有Pirker等应用新的红细胞生成刺激蛋白(NESP)支持铂类药物联合化疗治疗肺癌的研究.
2．5 用于NSCLC的其他抗肿瘤新药,目前正进入I期临床观察的抗肿瘤新药有:PNU-159548(一种柔红霉素衍生物)[12];SCH66336(famesyl蛋白转换酶抑制剂);perifosine(D-21266,烷基磷脂胆碱,其结构与其他脂类相似,可与肿瘤细胞膜作用,从而影响肿瘤细胞间生长信号的传导).其他新药还有epothilones,MEN 10755,S-1等。
3 晚期局限期NSCLC同期化放疗进展
NSCLC中约40%为晚期局限期或不能手术切除的患者，单独放疗及放疗后序贯化疗仅能使不到10%的晚期局限期NSCLC患者存活5年以上。同期化放疗的应用提高了晚期局限期NSCLC的治疗疗效。
3.1 NSCLC传统药物同期化放疗疗效与新药同期化放疗疗效相似，美国西南肿瘤组的II期临床研究（SWOG-9019）中，将55例IIIB期的NSCLC患者先给予PE方案（顺铂+VP16）诱导化疗2个周期，同期化放疗后情况允许者接受外科手术治疗。最常见的毒副反应为IV度的中性粒细胞减少（32%），III度和IV度的食管炎（12%及8%）。随访52个月，中位生存时间15个月，3年生存率17%，5年生存率15%（年生存中T4N0-1达17%；T4N2 3%；T4N3 15％）。该项研究结果显示，同期传统的ＥＰ方案化放疗在实用性及长期疗效方面可以与联合新化疗药物的化放疗疗效相比较。ＳＷＯＧ－９０１９的治疗结果将作为对照组进入III期临床.
3.2 应用新的抗肿瘤药物同期化放疗 在美国癌症与白血病B组的II期临床研究(CALGB-9431)中,为了评价新的肿瘤药物与顺铂联合应用同期放疗治疗晚期局限期VSCLC的疗效及毒副反应,将175例IIIB期的NSCLC患者分为3个治疗组:1组为:顺铂80mg/m2,第1、22、43及64d；健择1 250mg/m2,第1、8、22、29d及600mg/m2，第43、50、64、71d;放疗2Gy/d,第43d开始，总剂量66Gy。2组：顺铂同1组；泰素225mg/m2,第1、22d及135mg/m2，第43，64d;同期放疗同1组。3组：顺铂同1组；去甲长春花碱25mg/m2,第1、8、15、22、29d及15mg/m2,第43、50、64、71d；同期放疗同前两组。诱导化疗期间的毒性主要是III度或IV度的毒副反应是血小板减少，粒细胞减少及食管炎。治疗后1、2、3组各自缓解率为74%、67%及73%。全部患者中们生存时间为17个月。1、2、3组1年生存率各为68%、62%及65%；2年生存率各为37%、29%及40%；3年生存率各为28%、19%及23%。因治疗后的生存率超过了CAL-GB研究组以往的实验结果。故该治疗方案推荐临床，并进入III期临床研究。
4 NSCLC治疗展望
因新的抗肿瘤药物的应用及治疗方法的改进，晚期NSCLC治疗效果近来有所提高。目前除了一些新的抗肿瘤药物正在进行临床观察外，还有大量针对NSCLC异常生物学靶点的治疗方法正在进行临床观察，如抑制肿瘤生长因子、干预肿瘤信号的传导、抑制肿瘤血管的生成及基因替代治疗等。由于影响肿瘤细胞死亡途径的新型药物的应用，如拓扑异构酶I抑制剂，烷基溶血磷酸脂及表皮生长因子受体抑制物等，NSCLC的化疗及同期化放疗的疗效会进一步提高。 |
