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EGFR的生物特性提示它能成为抗肿瘤治疗的潜在靶点,针对肿瘤内偏离正轨的信号传导通路的药物应该比传统药物具有更高的选择性和更低的毒性.然而,肿瘤细胞内复杂的信号传导过程和受体之间的相互影响可能使高度特异的治疗失效.因此, 结合新的生物药品和传统药物可能是最有效的,临床前研究也发现了抗EGFR治疗的疗效及激活放化疗的作用.
如前所述，表皮生长因子受体（EGFR）在调节肿瘤细胞的生长、修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。此外，在很多恶性肿瘤中，EGFR的表达往往与较差的预后和较低的生存率相关。因此可以推测，如果有药物能阻断EGFR的活性，那将会抑制其磷酸化和信号传导，从而起到多重途径的抗肿瘤作用，同时也能增加化疗和放疗的抗肿瘤疗效。
在一些临床前的研究中，EGFR抑制剂与多种化疗药物和放疗联合作用于一些肿瘤细胞株时，表现出累加和协同作用。
有人提出了这些抗肿瘤作用的可能机制。在化疗中，EGFR抑制剂和细胞毒性药物联合应用有可能增加恶性肿瘤细胞的凋亡。EGFR抑制剂和放疗的协同作用可能有多种机制，其中包括细胞周期的变化、放疗后对细胞修复的阻断作用、以及在细胞周期停止时对关键性细胞信号通路的阻断作用。
在以下的\EGFR靶向的抗肿瘤治疗\一节中，将对EGFR抑制剂在EGFR阳性的恶性肿瘤中的临床应用做全面的评述。
单克隆抗体
与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时，具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式。抗EGFR单克隆抗体靶向作用于恶性肿瘤细胞是有效的，但不是专一的。表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率，单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很小的。在抗EGFR抗体与EGFR结合后，受体会进入细胞并降解，因此不能再与天然的配体结合。早期的应用鼠源性单克隆抗体的临床试验中发生了人抗鼠性抗体（HAMA）反应，结果无法令人满意。从此以后，同时包含人源性和鼠源性序列的嵌合性抗体的开发得到很大的进展，这类抗体减少了人抗鼠性抗体（HAMA）反应的发生，具有更高的特异性。人源性抗体也已投入使用。 一些体内和体外实验显示抗EGFR抗体成功地抑制了表达EGFR的肿瘤细胞株的生长。在实体瘤的治疗中，一些抗EGFR单克隆抗体单独应用或与传统治疗方法合并应用的治疗结果令人鼓舞，并已开始进行临床试验。充分人源化的抗HER2单克隆抗体trastuzumab已获得许可并应用于乳腺癌的治疗。
在临床验证中的抗EGFR抗体
单克隆抗体结构和靶点适应症临床试验生产厂商Cetuximab (C225,ErbituxTM)人-鼠嵌合的抗EGFR单抗头颈部肿瘤、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、肾癌III期Imclone Systems, Merck KGaAEMD 72 000鼠源性抗EGFR单克隆抗体EMD 55 900的人源化形式EGFR阳性的进展期恶性肿瘤II期Merck KGaAABX-EGF (Abgenix)完全人源性的抗EGFR单抗EGFR阳性的进展期恶性肿瘤II期Abgenix
Inc
h-R3 (TheraCIM)充分人源化的抗EGFR单抗乳腺癌、头颈部肿瘤、肺癌、脑部恶性肿瘤II期YM BioSciences Inc现有的临床资料主要集中在单克隆抗体trastuzumab和cetuximab上，这两种药分别适用于HER2和EGFR阳性的病人。在\抗EGFR家族的单克隆抗体\一节中，将对这两种药物进行详细地介绍。
酪氨酸激酶抑制剂
酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）。他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤，并且能通过口服用药。多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中，其中最常用的是喹唑啉和pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶。
喹唑啉
喹唑啉类分子能高选择性地与EGFR结合，并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂。临床前的研究显示这类药物能使细胞停留在G1期。一些仍在开发中的药物包括：
Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--一种选择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。CI 1033--一种苯胺喹唑啉酪氨酸激酶抑制剂，特异性地作用于EGFR家族的所有成员。PD 153035--一种早期的苯胺喹唑啉化合物，衍生出可逆性酪氨酸激酶抑制剂PD 168393。GW2016-6--噻唑喹唑啉衍生出的酪氨酸激酶抑制剂，对EGFR和HER2都具有特异性。AG-1478--EGFR和HER2酪氨酸激酶的抑制剂。EKB-569--一种可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。PD168393--一种可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
在这些化合物中，gefitinib在临床上的应用进展最快。有报道证实，ZD1839能抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌。在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑制肿瘤细胞时，ZD1839表现出剂量依赖性的协同作用。同样的，ZD1839在与放射治疗同时应用时，也具有累加和协同作用。目前正在进行III期临床试验以评价ZD1839的疗效。 pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶与喹唑啉相似，这类化合物对EGFR酪氨酸激酶也具有高度的选择性。一些药物仍在开发中，包括： STI-571--口服的酪氨酸激酶抑制剂，能抑制人类肿瘤异种抑制物的生长。PKI 166--在体内实验中，口服应用并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。PD 158780--吡啶并嘧啶的一种衍生物，能有效地对抗EGFR家族的所有成员。
配体-毒素和免疫毒素联结物
配体-毒素和免疫毒素联结物分别由抗表皮生长因子（EGFR）抗体或EGFR配体与强效的细胞毒素（例如：假单胞菌外毒素A或蓖麻毒素）通过联结反应而生成。这些联结物与EGFR结合后进入细胞内抑制蛋白合成并诱导细胞死亡。
能直接作用于EGFR的配体-毒素联结物包括heregulin/neu分化因子、EGF或转化生长因子（TGF）-α与多种毒素而通过结合反应而生成的产物，这些合成物在体外实验、裸鼠和人类恶性肿瘤异种移植物实验中都表现出抑制肿瘤的作用。
进一步的引起关注的发展是一种融合蛋白的开发，这种蛋白是一种EGFR配体与酪氨酸激酶（TK）抑制剂的合成物。例如，人类表皮生长因子（EGF）与genestein的合成物，genestein是一种天然的酪氨酸激酶抑制剂，它能在低浓度的条件下快速地发动细胞凋亡。此外，这种合成物还能有效地抑制乳腺肿瘤的异种移植物。
最后，双特异性的抗体因为有两个抗原结合位点而具有双重的特异性。一个抗EGFR的位点与另一个能与免疫效应器结合的位点共同发挥效应。一种抗EGFR和抗CD3抗原的双特异性单克隆抗体在表达不同水平EGFR的肿瘤的局部治疗中显示出临床有效性。
这种方法的潜在缺点是用药两周后会出现中和抗体。另外，某些联结物的分子大小有可能阻止其进入肿瘤。
反义核苷酸策略和EGFR/配体主导的疫苗
反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链DNA或RNA，它具有与某些mRNA互补的序列并与之结合从而抑制其翻译成相应的蛋白质，例如：表皮生长因子（EGFR）或它的某一个配体。这种方法具有很高的敏感性并有可能用于疾病的治疗，包括抗癌治疗。
EGFR靶向的反义寡聚核苷酸与细胞毒性药物同时应用于人类结肠细胞株时，可以抑制细胞增生，诱导凋亡。同样在体外实验中，抗EGFR寡聚核苷酸也能抑制乳腺癌和胃癌细胞株的生长，同时在体内实验中EGFR反义RNA能抑制人类头颈部的鳞状细胞癌（SCCHN）。
抗EGF样多肽转化生长因子（TGF）-α，双调蛋白和表皮生长因子相关肽（cripto）能在体外实验中抑制一些人类肿瘤细胞株的增生，包括卵巢癌、结肠癌和头颈部鳞癌。在应用化疗药物处理卵巢癌细胞株后，使细胞继续暴露在反义核苷酸中，可以得到累加的细胞抑制作用。
当EGF样生长因子靶向的反义核苷酸和抗EGF单克隆抗体联合应用时，同样也能得到累加的细胞抑制作用，这提示通过多途径来抑制EGFR通路的治疗方法要比单一治疗方法更有效。
在细胞中有多种内源性和外源性的核酸酶能降解寡聚核苷酸，因此降低药物的生物利用度，这可能成为反义核苷酸治疗方法的潜在障碍。
最近在免疫治疗领域的研究显示，用EGFR的活化配体进行免疫可以诱导产生抗EGFR的抗体。相似地，EGFR靶向的单克隆抗体也可用来生产能够阻断EGFR的抗体，并能诱导产生细胞免疫和体液免疫。 |
